Путь одной молекулы: как проверяются медицинские препараты
Чтобы вывести лекарство на рынок, недостаточно просто придумать формулу и упаковку. Препарат должен пройти десятки исследований и получить лицензию от Минздрава.
Мы проследили путь лекарства от лаборатории до аптечного прилавка, разобрав процесс регистрации на примере препарата компании «Валента Фарм».
Регистрация лекарства — это государственная экспертиза его качества. Минздрав решает, насколько ожидаемая польза от препарата превышает риск его применения. Чтобы лекарство попало на аптечные полки и в арсенал врачей, экспертная комиссия должна оценить результаты клинических исследований и убедиться в том, что препарат будет не только эффективен, но и безопасен.
Регистрировать нужно не все медикаменты. Лицензию получают препараты, которые:
- впервые вводятся в оборот на российском рынке;
- были зарегистрированы ранее, но теперь выпускаются в новой форме или дозировке;
- в сочетании с уже зарегистрированными препаратами представляют собой комбинацию с новым фармакологическим эффектом.
В России не регистрируют препараты, производимые для экспорта. Лицензия не требуется для лекарств, ввозимых через границу для конкретного пациента по жизненным показаниям: такие препараты ввозятся на особых условиях, с разрешения врачебной комиссии, которая подтверждает, что в России доступных аналогов нет. Также по закону без регистрации пропускают «активы» для препаратов — фармацевтические субстанции.
Предрегистрационный этап и экспертиза
Сначала производитель должен собрать регистрационное досье, на основании которого будут проводиться клинические исследования. Для этого нужно подготовить документы, в которых описывается действующее вещество, механизм его работы, наличие примесей и их характеристики1. Кроме того, фармкомпания обязана провести фармакодинамическое исследование, указывающее на механизм и место действия активного вещества, а также фармакокинетическое исследование — анализ всасывания, выведения, распределения и превращения действующего вещества в организме.
Следующий этап — токсикологическое исследование. Оно доказывает безопасность действующего вещества. Анализ проводят на лабораторных животных. Если крысы и морские свинки остались живы, переходят к следующему этапу — клиническому исследованию эффективности и безопасности с участием пациентов.
Это самая продолжительная, сложная и затратная часть испытаний. Она включает фазы:
- Фаза I — исследование безопасности на малых группах здоровых добровольцев.
- Фаза II — исследование эффективности и оптимальной дозировки на группе здоровых добровольцев 100—300 человек.
- Фаза III — масштабная оценка эффективности на обширной группе пациентов с соответствующими заболеваниями. Участников исследования может быть от 300 человек и больше. Чем обширней и разнообразней пласт пациентов, тем точнее результаты исследований. Например, в испытаниях противовирусного препарата Ингавирин, разработанного компанией «Валента Фарм», участвовало более 1800 человек. Среди них 680 детей разных возрастных групп, в том числе от трех до шести лет.
Стандарт для третьей фазы — рандомизированное контролируемое мультицентровое исследование. Всех пациентов делят на две группы: ту, которой будут давать лекарство, и контрольную группу, получающую плацебо. Так снижается вероятность систематической ошибки, а испытание становится более достоверным.
Некоторые фармацевтические компании не ограничиваются стандартными РКИ и проводят двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Такой тип испытаний считается «золотым стандартом» в доказательной медицине. Пациентов рандомно делят на группы, информация о деталях испытания — например, о том, кому дают настоящий препарат, а кому плацебо, — остается скрытой до конца исследования.
Если фармацевтическая компания провела несколько двойных слепых РКИ, их результаты могут быть объединены мета-анализ.
Наличие мета-анализа — серьезный аргумент в доказательной базе любого препарата. Если рассмотреть совокупность РКИ, проведенных компанией «Валента Фарм» при изучении Ингавирина, то можно убедиться: чем больше слепых двойных плацебо-контролируемых исследований проводят ученые, тем достовернее результат. Из десяти РКИ препарата Ингавирин пять относятся к «золотому стандарту». Это позволило Ингавирину зарекомендовать себя не только на российском, но и на международном рынке: препарат признан ВОЗ и включен в международную систему классификации лекарственных средств.
Клинические испытания — обязательный этап исследования любого нового препарата. Но есть и исключения. Например, РКИ могут не потребоваться, если действующее вещество уже есть на рынке, но в другом препарате, и применяется более 20 лет.
Контроль качества препарата в ФГБУ НЦЭСМП
После завершения клинических испытаний полученные данные вместе с заявлением на регистрацию подаются в Минздрав России. Начинается следующий этап — проверка качества и ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата. Этим занимается экспертное учреждение ведомства — Научный центр экспертизы средств медицинского применения (ФГБУ НЦЭСМП).
Как только выясняется, что препарат безопасен, экспертиза ставит вопрос: насколько польза лекарства превышает возможный вред? У большинства лекарственных средств есть побочные эффекты, которые приходится терпеть или купировать другими препаратами, но их все равно допускают на рынок и назначают из-за высокой пользы. Например, при использовании оральных контрацептивов повышается риск тромботических осложнений, что не мешает врачам-гинекологам назначать их для защиты от нежелательной беременности.
Эксперт тщательно изучает досье, задает вопросы и делает замечания. У производителя есть 90 дней, чтобы их исправить и заново подать документы в Минздрав. Если все в порядке, на основании полученной экспертизы ведомство делает заключение о безопасности и эффективности препарата, а также корректирует проект инструкции по медицинскому применению. После этого наступает последний этап, предваряющий «рождение» нового лекарства: принятие решения о регистрации, включение в Государственный реестр лекарственных средств и выписка регистрационного удостоверения.
Регистрация препарата
На принятие окончательного решения и выдачу лицензии отведено 210 дней. Финальный процесс регистрации состоит из двух этапов: контроль качества в Лаборатории ФГБУ НЦЭСМП с последующим утверждением нормативных документов и включение фармсубстанции в Государственный реестр лекарственных средств.
Получение регистрационного удостоверения — важный, но не финальный этап в жизненном цикле препарата. Даже после того, как лекарство попало на аптечные полки, по нему продолжается мониторинг безопасности3. Если врач или пациент обнаружили побочное действие, не описанное в инструкции, они могут сообщить в Росздравнадзор. Точно так же делают в случае несовместимости лекарства, о котором не упоминается во вкладыше. Такие обращения помогают дополнить инструкцию, а если выяснится, что препарат опасен для здоровья — быстро вывести его с рынка.
Не только в России, но и во всем мире процесс регистрации лекарственных средств — сложный и дорогостоящий. На клинические исследования препарата могут уйти десятилетия и сотни миллионов долларов. Например, компания Roshe, один из ведущих мировых производителей, в 2019 году потратила на R&D $12 млрд — цифра, сопоставимая с военным бюджетом Голландии или Ирана за тот же год.
А если учесть, что из 5—10 тысяч новых соединений до клинических исследований добирается только 5, а до регистрации и вовсе одно, можно смело утверждать: получить регистрационное удостоверение и войти в клиническую практику под силу только «лучшим из лучших». Поэтому не стоит верить вбросам, утверждающим, что «все противовирусные препараты вредны» или «производители покупают лицензии и проплачивают регистрацию». Сегодня, благодаря Интернету, данные об исследованиях препаратов и этапах регистрации открыты каждому. Изучайте результаты РКИ, проверяйте регистрационные удостоверения и не верьте необоснованным слухам.